Иммунитет и возрастные изменения. Иммунитет и старение Другие причины старения

Современными иммунологическими исследованиями доказано, что причины старения и развитие связанных с возрастом заболеваний могут находиться под контролем иммунологических факторов.

Важную роль в этиологии и патогенезе старения отводят различным иммунологическим механизмам: тимусной инволюции и нарушению функций клеточного иммунитета; генетически запрограммированной системе иммунологического надзора; вирусной инфекции.

В возрастом дисбалансе иммунитета наибольшее значение имеет инволюция тимуса и снижение уровня тимусных гормонов. Это ведет к изменению функции Т-клеток и нарушению их иммунорегуляторных свойств. Сниженная реактивность Т-лимфоцитов проявляется:

в уменьшении способности пролиферации и бласттрансформации под влиянием ФГА;

в повышении выживаемости аллогенных кожных трансплантантов и приживлении индуцированных опухолей.

В 50-65 лет количество Т-лимфоцитов уменьшается, а В-лимфоцитов – увеличивается, Т-киллеры не формируются, резко сни-

Жается ответ на Т-зависимые антигены и сохраняется на Т-независимые.

Количественная и функциональная дефектность Т-клеток ведет к снижению реакции ГЗТ на экзогенные антигены и усиливает их в отношении эндогенных. Смертность таких лиц высокая и обусловена бронхопневмонией, заболеваниями сосудов и сердца.

Закономерным следствием старения организма являются нарушения иммунных процессов, связанных с ослаблением аутотолерантности и увеличением содержания аутоантител. Аутоантитела проявляются в изких титрах у 50% здоровых пожилых людей, особенно у женщин. С возрастом в сыворотке крови количество IgG и IgA повышается на фоне снижения IgМ.

Смертность людей с высокими титрами аутоантител в сыворотке крови выше, чем лиц, не имеющих аутоантител. У таких лиц чаще встречаются сердечно-сосудистые заболевания и рак.

Парадоксален факт – повышенное образование аутоантител в старости пропорционально снижению иммунореактивности. Полагают, что это связано с потерей функции Т-супрессоров и Т-хелперов.

Появление аутоантител в тканях возможно в результате изменения химической структуры макромолекул, генетических ошибок и мутаций, обусловленных образованием запрещенных клонов.

Существует точка зрения (G.A.Gatti, R.A.Good,1970), что затухание иммунологической активности организма с возрастом прежде всего отражает генетически запрограммированные биологические часы, в соответствии с которыми через ЦНС и эндокринную систему происходит ограничение размножения Т-лимфоцитов. Все остальные иммунологические аспекты старения можно рассматривать как вторичные по отношению к наследственно обусловленной недостаточности тимуса: проявление аутоиммунных и иммунодефицитных процессов, развитие злокачественных опухолей и тяжелых инфекций, вызванных слабовирулентными патогенами.

Рядом исследователей (J.E.Hotchin, J.A.Levy, R.C.Mellors и др., 1971-1974) высказано предположение о возможной роли вирусов в патогенезе старения и таких заболеваний как аутоиммунные и раковые. Показано существование связи между персистирующей медленной вирусной инфекцией и множеством аутоиммунных нарушений.

Существуют различные теоретические подходы к оценке иммунологических основ процесса старения. Р.В.Петров полагает, что возрастные снижения иммунореактивности есть результат старения всей иммунной системы.

По теории Ф.М.Бернета, старение – это потеря толерантности к собственным структурам и появление клонов иммуно-

компетентных клеток, способных реагировать против собствен-"ных антигенов. В развитии этих взаимодополняющих теорий до­пускается, что в процессе старения снижается способность рас­познавания «своего» и возникают аутоиммунные реакции. Это сопровождается уменьшением лимфоидной ткани и количества плазмоцитов, гипоплазмией лимфоидных органов, фиброзом, ги-алинизацией и атрофией почек, потерей массы тела и т. д.

Важное значение имеет увеличение литических ферментов, что приводит к освобождению аутоантигенов, в том числе изме­ненных трансплантационных антигенов гистосовместимости. Они представляют собой мембранные гликопротеины, специфичные для вида, и содержатся в соединительной ткани в составе рас­творимого и полимерного коллагена и эластина. Свободные (рас­творимые) гликопротеины поступают в кровь и индуцируют им­мунные реакции против растворимых, полимерных антигенов соединительной ткани и эластина.

Установлено, что филогенетически гликопротеины характер­ны для всех видов - от бактерий до высших животных. У челове­ка они в значительном количестве содержатся в эмбриональных тканях, в тимусе, селезенке - органах, богатых ретикулярной тканью и гликопротеинами, участвуют в селекции и супрессии клонов иммунокомпетентных клеток. В пожилом возрасте возни­кают иммунокомпетентные клетки - мутанты, которые реагиру­ют со структурными гликопротеинами и тем самым вовлекают соединительную ткань в возрастную патологию. С возрастом уменьшается тканевая регенерация и повышается частота ошибок распознавания клетки клеткой. При этом гликопротеины являются предшественниками распознающих структур.

Окончательно не установлено, какую (этиологическую или патогенетическую) роль играют нарушения иммунной системы в процессе старения. Многие болезни пожилого возраста имеют иммунологическую природу, поэтому направленным воздействии ем на иммунную систему можно затормозить процессы старения.

Оглавление темы "Канцерогены. Опухоли и иммунодефициты. Нарушения иммунного статуса.":

Возрастные особенности иммунной системы. Иммунная система у плода. Иммунная система у новорожденных. Критические периоды имунной системы у ребенка. Иммунная система в пожилом возрасте.

Подобно другим системам, организация защитных факторов претерпевает возрастные изменения. Полностью система защитных факторов развивается к 15-16 годам. По мере старения организма функции иммунной системы ослабевают.

Иммунная система у плода

В период внутриутробного развития у плода формируется система Аг МНС, органы иммунной системы , популяции иммунокомпетентных клеток и система комплемента. Иммунная система матери толерантна к аллоантигенам плода, поскольку их число относительно невелико, а также в силу избирательной проницаемости плаценты и наличия в крови матери и плода различных иммуносупрессивных факторов (а-фетопротеина, эстрогенов, прогестерона, простагландинов и т.д.).

Иммунная система у новорожденных

У новорождённых иммунная система структурно организована, но функционально несостоятельна. Снижено содержание компонентов комплемента, IgG, IgA и основных популяций иммунокомпетентных клеток. На проникновение инфекционных агентов лимфоидные органы отвечают гиперплазией, проявляющейся лимфаденопатией.

В развитии ребёнка выделяют критические периоды, во время которых на антигенный стимул иммунная система даёт неадекватные или парадоксальные реакции.

Первый критический период имунной системы у ребенка - первые 30 сут жизни. Отмечают низкую активность фагоцитов. Лимфоциты способны отвечать на Аг и митогены; гуморальные реакции обусловлены материнскими IgG.

Второй критический период имунной системы у ребенка - 3-6 мес. Материнские AT исчезают из кровотока; в ответ на попадание Аг образуются преимущественно IgM. Дефицит IgA приводит к высокой чувствительности к респираторным вирусным инфекциям (аденовирусы, вирусы парагриппа и др.). Иммунокомпетентные клетки характеризуются низкой активностью. В этот период проявляются ранние наследственные дефекты иммунной системы.

Третий критический период имунной системы у ребенка - 2-й год жизни. Иммунная система полноценно функционирует, появляются значимые количества IgG, но по-прежнему сохраняется дефицит местных защитных факторов, что проявляется в сохранении высокой восприимчивости к бактериальным и вирусным возбудителям.

Четвёртый критический период имунной системы у ребенка - 4-6-й год жизни. Синтез AT, исключая IgA, достигает величин, характерных для взрослых; одновременно повышается содержание IgE. Активность факторов местной защиты остаётся низкой. В этот период проявляются поздние наследственные дефекты иммунной системы.

Пятый критический период имунной системы у ребенка - подростковый возраст. Половые гормоны, синтезируемые в этот период, угнетают иммунные реакции. Как следствие, возможно развитие аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний, также повышается восприимчивость к микробам.

Иммунная система в пожилом возрасте

Ослабление свойств иммунокомпетентных клеток проявляется нарушениями распознавания клеток, несущих изменённые Аг МНС и снижением специфичности иммунных реакций. В этот период возрастает риск развития аутоиммунных и иммунодефицитных состояний, а также злокачественных опухолей.

В процессе родов и в первые часы после
рождения ребенок контактирует с огромным
количеством ранее не незнакомых ему
экзогенных антигенов вирусной, бактериальной
и грибковой природы.
Адаптация иммунной
системы к
антигенной нагрузке
окружающей среды –
один из важнейших
физиологических
факторов,
обеспечивающих
нормальное развитие
ребенка.

Внутриутробный период.

У 4-5 недельного плода человека лимфопоэтическую функцию
выполняет печень;
Ткань тимуса обнаруживается на 5 неделе;
На 12 неделе в ткани тимуса появляются Т-лимфоциты;
Дифференцировка Т-лимфоцитов начинается с 16 недели;
Активный
синтез
компонентов
системы
комплемента
выявляется на 8 неделе;
IgM синтезируются с 20 недели
Высокий уровень IgG у плода
достигается не за счет
его синтеза, а в результате
его переноса через
плаценту от матери к плоду.

Выделяют 5 критических периодов становления
иммунной системы ребёнка:
I критический период – период новорожденности

Низкая
устойчивость
к
условно-патогенной,
пиогенной, грамотрицательной микрофлоре;
Склонность к образованию гнойно-воспалительных
процессов, возникновению септических состояний;
Высокая чувствительность к вирусным инфекциям;

Барьеры
кожи
и
слизистых
оболочек
недостаточно совершенны и часто проницаемы
для патогенных микроорганизмов;
Среди
факторов
врожденного
высокоэффективен лизоцим;
иммунитета
Незавершенность фагоцитоза;
Активация комплемента по классическому и
альтернативному путям ослаблена, дефицит С5
компонента комплемента;

в период новорожденности.

Ограниченная
секреция
цитокинов,
в
интерферонов, их быстрая истощаемость;
т.ч.
Слабая противовирусная защита;
Склонность к ранней генерализации вирусного и
бактериального инфекционного процессов
(Pneumococcus, Klebsiella ,
Haemophilus
influenzae ,Staphylococcus и др.);

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

В-лимфоциты
отличаются
низкой
чувствительностью к ИЛ и недостаточной
эффективной
способностью
к
антителообразованию;
Снижена
пролиферативная
активность
Тлимфоцитов в ответ на действие митогенов;
Митогены – это в-ва, способные вызывать поликлональную
активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов) – например,
фитогемаглютинин.

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

Сохраняется
супрессорная
функция
регуляторных Т-лимфоцитов и др.клеток, что
играет роль в предупреждении аутоагрессии.
Биологический
смысл
супрессорной
направленности иммунных реакций состоит в
подавлении развития аутоиммунной патологии.
Предупреждение тяжелой иммунокомплексной
патологии при контакте с огромным числом
антигенов.

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

Основная
функция
Treg-клеток
–
супрессия
аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов и поддержание
толерантности к антигенам плода во время беременности,
также контроль имунного ответа, подавление его
избыточности.
Снижение количества и функциональной активности
Treg-клеток
приводит к развитию аутоиммунных
процессов и невынашиванию плода.
важной функцией естественных Treg-клеток является
контроль толерантности к собственным антигенам через
подавление аутореактивных Т-лимфоцитов, избежавших
селекции в тимусе и вышедших на периферию.

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

Оносительно высокий уровень IgE –антител;
Эффективно функционируют Ig G-антитела,
полученные
от
матери,
собственные
IgG
продуцируются в недостаточном количестве;
Слабое образование субклассов IgG2, IgG4, IgA,
IgM антител;

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

Снижен синтез секреторного Ig A, слабая
защищенность слизистых оболочек дыхательной
системы и пищеварительного тракта;
Слабость антитоксического иммунитета;
Снижено содержание NK-клеток, ослаблена
противоопухолевая и противовирусная защита;

Становление иммунной системы ребёнка.
II критический период – возраст 3-6 месяцев.
Характерны следующие особенности:
В этот период наиболее выражено транзиторное
снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке
крови;
Иммунный ответ носит в основном первичный
характер без сохранения иммунной памяти;
Вакцинация приводит к формированию надежной
иммунной памяти
и только ревакцинация
формирует вторичный иммунный ответ.

Основные возрастные особенности иммунной системы

Фагоцитоз остается незавершенным;
Существенно снижен уровень IgG –антител (за
счет катаболизма антител, полученных от матери);
Сохраняется
супрессорная
направленность
иммунных реакций, подавляются реакции
аутоагрессии при разнообразных антигенных
нагрузках;

Основные возрастные особенности иммунной системы
в период с 3-6 месяцев жизни.
С
3
мес.
возраста
повышается
синтез
секреторного
IgA
,
но
недостаточность
мукозального иммунитета сохраняется до 4-х лет;
Высокая чувствительность к респираторным
вирусным
инфекциям,
начинаются
рецидивирующие ОРВИ, бронхиты, пневмонии;
В этот период выявляют наиболее низкие уровни
сывороточных иммуноглобулинов всех классов –
физиологическая гипоиммуноглобулинемия;

Основные возрастные особенности иммунной системы
в период с 3-6 месяцев жизни.
Низкая способность к синтезу интерферона;
На большинство антигенов развивается
первичный иммунный ответ с синтезом IgM
без формирования стойкой иммунной памяти.
Корь и коклюш протекают атипично, не
оставляя стойкого иммунитета.

Основные особенности иммуннитета ребенка на 1 году жизни.

Супрессорная
направленность
иммунных
реакций
(предупреждение развития тяжелой иммунокомплексной
патологии);
Низкая способность к синтезу интерферона, частые ОРВИ;
Низкий уровень IgG ,IgA;
Слабый иммунный ответ
на инкапсулированные
бактерии.

Становление иммунной системы ребёнка.

III критический период – 2-3 –й годы жизни
Характерны следующие особенности:
Значительное
расширение
контактов
ребенка
определяет
повышение
частоты
инфекционных
заболеваний, что приводит к декомпенсации незрелых
иммунных механизмов и манифестации аномалий
иммунитета.

Основные возрастные особенности иммунной системы в III критический период.

Сохраняется первичный характер иммунного ответа,
ребенок плохо адаптируется к детским коллективам.
Сохранятся чувствительность к вирусным инфекциям,
Haemophilus influenzae ;
Созревает гуморальный иммунитет;
Сохраняется дефицит субклассов IgG2, IgG4;
Повышается чувствительность В-лимфоцитов
активируется хелперная функция Т-клеток;
к
ИЛ,
Незрелость иммунных процессов в слизистых оболочках;
Частые заболевания ЛОР-органов.

Становление иммунной системы ребёнка.

IV критический период – 4-6 –й годы жизни
Характерны следующие особенности:
Завершается период становления адаптивного
иммунитета. Хроническое или рецидивирующее
течение заболеваний верхних дыхательных путей в
связи с недостаточностью мукозального иммунитета
у некоторых детей.

Происходит 2-й перекрест процентного содержания в
крови лимфоцитов и нейтрофилов;
Формируется выраженный вторичный
ответ на большинство антигенов;
Уменьшается
супрессорная
иммунных реакций;
иммунный
направленность

Основные возрастные особенности иммунной системы в IV критический период.

Снижается абсолютное число В-лимфоцитов;
Уровень IgM приближатся к норме взрослого;
Повышается эффективность иммунного ответа;
Сохраняется
недостаточность
мукозального
иммунитета;
Секреторный IgA ниже уровня, характерного для
взрослого;
Физиологическое повышение IgE, возрастает частота
иммунопатологических заболеваний.

Становление иммунной системы ребёнка.

V критический период – 12-13 лет жизни
Характерны следующие особенности:
В этот период начинают активно функционировать
половые железы и появляются половые различия в
иммунном статусе.

Основные возрастные особенности иммунной системы в IV критический период.

Уменьшается масса лимфоидных образований;
У мальчиков происходит стимуляция секреции
половых
гормонов
(андрогенов),
способных
ингибировать клеточный иммунитет;
Возрастает чувствительность к микобактериям
туберкулёза и др.патогенам, от которых защищает
преимущественно Т-клеточное звено иммунной
системы;
У девочек неустановившиеся взаимоотношения
эстрогенов и прогестерона приводит к снижению
супрессорной функции Т-клеточного звена.

Изменение с возрастом содержания сывороточных иммуноглобулинов у человека.

Ig G плода и новорожденных поступает к ним
от матери и исчезает из сыворотки крови
ребёнка к 6-8 мес.
В это время иммунная система ребенка
начинает синтезировать IgM и IgA.
В возрасте 1 года уровень собственных IgM в
крови ребенка практически достигает уровня
взрослого человека, IgG -75%, IgA-25%.

У новорожденных соотношение числа нейтрофилов и
лимфоцитов примерно такое же как у взрослых.
В первые дни жизни количество нейтрофилов быстро
снижается, а лимфоцитов возрастает.
К 4-5 суткам жизни процентное соотношение
нейтрофилов и лимфоцитов устанавливается в
среднем на уровне 45%.
Это так называемый первый физиологический
перекрест лейкоцитов.

Физиологические перекресты лейкоцитарной формулы периферической крови у детей.

Физиологические перекресты лейкоцитарной формулы периферической крови у детей.

С 10 месяца до 2,5 лет у детей выявляют
максимальный физиологический лимфоцитоз (65%).
К 4-5 году жизни наступает повторное равновесие
между
лимфоцитами
и
нейтрофилами
периферической крови. Это так называемый второй
физиологический перекрест лейкоцитов.

Физиологические перекресты лейкоцитарной формулы периферической крови у детей.

В последующем происходит постепенная инволюция
лимфоидной ткани с совершенствованием её
функции.
В результате процент лимфоцитов начинает
снижаться, в то время как процент нейтрофилов
нарастает, достигая нормы взрослого.
Таким образом, в норме у ребенка наступает 2
перекреста в лейкоцитарной формуле: на 5-е сутки и
на 4-5 году жизни.

Физиологические перекресты лейкоцитарной формулы периферической крови у детей.

В последнее время отмечают изменения
скорости созревания иммунной системы,
поэтому
часто
выявляют
«поздно
стартующих» детей, у которых второй
перекрест происходит на 7-8 году жизни.

Грудное молоко – важнейший компонент адаптации иммунной
системы новорожденного к новым условиям существования.
В день ребенок с грудным молоком получает около 108
клеток иммунной системы –
макрофаги, нейтрофилы, лимфо
циты.
В 1 мл. молозива около 500тыс.
лейкоцитов, а зрелого молока –
100 тыс.лейкоцитов.

Роль грудного молока в адаптации иммунной системы ребенка.

Молозиво и зрелое молоко различаются по составу
лейкоцитов: молозиво содержит 40-50% макрофагов,
40-50% нейтрофилов и 5-10% лимфоцитов;
В зрелом молоке доля макрофагов возрастает до
85%

Сравнительная характеристика процентного содержания клеток иммунной системы грудного молока и периферической крови

Клетки
Содержание клеток %
Грудное молоко
Периферическая кровь
CD3+
25,6
68,6
CD4+
13,6
42,9
CD8+
12,2
25,9
Макрофаги (CD14+)
64,2
2,1
В-лимфоциты (CD19+)
10,2
12,6

Роль грудного молока в адаптации иммунной системы ребенка.

Гуморальные факторы иммунной системы в
грудном молоке: IgA, цитокины и хемокины
(ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-α,
ИФН-γ, Г-КСФ, М-КСФ и др.), лактоферрин,
казеин и др.

Роль грудного молока в адаптации иммунной системы ребенка.

В грудном молоке поддерживается высокий уровень
остеопонтина
–
белка,
вырабатываемого
макрофагами, Т-лимфоцитами, клетками эпителия.
Этот белок индуцирует клеточный иммунный ответ и
хемотаксис клеток воспаления, подавляет выработку
оксида азота, является ключевой молекулой в
индукции Th1-клеток.

Иммунитет у пожилых лиц

Снижение барьерной функции кожи и слизистых
оболочек способствует повышению чувствительности
организма к возбудителям заболеваний;
Снижается
функциональная
макрофагов,нейтрофилов;
активность

Иммунитет у пожилых лиц

Уменьшается количество лизоцима;
Уменьшается образование интерферона,
менее выражена воспалительная реакция;
Отмечается угнетение аллергических реакций
III типа (иммунокомплексных) и ингибиция
синтеза IgE

Иммунитет у пожилых лиц

С
возрастом
наблюдается
прогрессивное
угнетение всех звеньев иммунной системы;
Более
всего страдает
иммунной системы;
Т-клеточное
звено

Иммунитет у пожилых лиц

Иммунодефицитные состояния (подавление
клеточного
иммунитета
и
умеренное
снижение гуморального иммунитета);
Склонность
к
развитию
аутоиммунных
реакций
(усиление
соматических
мутаций,
ослабление супрессорных механизмов, в
результате
иммунокомпетентные
клетки
становятся аутоагрессивными);

Иммунитетом называют способность иммунной системы к отторжению чужеродных тел. Защита организма осуществляется с помощью двух систем - неспецифического (врожденного, естественного) и специфического (приобретенного) иммунитета. Эти две системы могут рассматриваться и как две стадии единого процесса защиты организма.
Неспецифический иммунитет выступает как первая линия защиты и как заключительная ее стадия. Система приобретенного иммунитета выполняет промежуточные функции специфического распознавания и запоминания болезнетворного агента (или чужеродного вещества) и подключения мощных средств врожденного иммунитета на заключительном этапе процесса.

Система врожденного иммунитета действует на основе воспаления и фагоцитоза. В этом случае распознаются и удаляются инородные тела без учета их индивидуальной специфики. Поэтому такой иммунитет называют неспецифическим. Фактором неспецифического иммунитета могут быть бактериолизин, система комлемента, лизоцим, фагоцитоз - пожирание и разрушение инородных тел макрофагами и лейкоцитами и т. д. Эта система реагирует только на корпускулярные агенты (микроорганизмы, занозы) и на токсические вещества, разрушающие клетки и ткани.

Вторая и наиболее сложная система - приобретенного иммунитета. Она основана на специфических функциях лимфоцитов. Эти клетки крови распознают чужеродные макромолекулы и реагируют на них либо непосредственно, либо выработкой защитных белковых молекул.

Специфический иммунитет - более совершенный механизм защиты организма от биологической агрессии. Он возник в эволюции позже и означает распознавание самых тонких различий между чужеродными агентами.
Для удобства такие чужеродные молекулы назвали антигенами .
Современное представление о структуре и функциях иммунной системы в первую очередь связано со специфическим иммунитетом.
Органы иммунной системы:

Органы иммунной системы подразделяются на центральные и периферические:

Старение и иммунная система

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни .
Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и
клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении
иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.

Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие. Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга. Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.

Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител. У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых предшественников Т-лимфоцитов увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелых клеток. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.

Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:

Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью. В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические
иммунодефициты, такие как функциональная неполноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.

По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин, гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:

В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.

Иммунологическая теория старения

Авторство теории, связавшей старение с иммунной системой, принадлежит знаменитому американскому ученому, ныне покойному Рою Уолфорду (Roy Walford),одному из пионеров геронтологии, который внедрил ограничение калорийности питания. В 1969 году он опубликовал статью "Иммунологические аспекты старения" , в которой высказал свой взгляд на роль иммунной системы в процессе старения.

Статьи Уолфорда по иммунологической теории старения:
Ограничение калорийности подавляет возраст-зависимое нарушение регуляции цитокинов .

Обсудим исследования, которые сейчас ведутся в области старения иммунной системы.

Старение и нейтрофилы

Одни из клеток иммунной системы-нейтрофилы- активируются многими соединениями через свои рецепторы. Это позволяет им выполнять свои функции- хемотаксис, фагоцитоз, продукция активных форм кислорода (АФК). Также нейтрофилы продуцируют медиаторы воспаления и могут представлять антиген с помощью главного комплекса гистосовместимости 1 (MHC-I). Возраст-ассоциированное ухудшение выполнения нейтрофилами своих функций хорошо описано, но не хватает экспериментальных данных, показывающих различия в продукции медиаторов и презентации антигена с возрастом. Нейтрофилы играют роль в таких патологиях, как болезнь Альцгеймера, атеросклероз, рак и аутоиммунные заболевания. Эти вопросы обсуждаются в недавно вышедшей статье Fortin CF, McDonald PP, Lesur O и Fülöp T из University of Sherbrooke "Старение и нейтрофилы" .

Изучение биомаркеров иммуностарения

Адаптация в виде изменений окислительных процессов в клетке, продукции высокого уровня провоспалительных цитокинов и изменений иммунитета-это результат иммунностарения, т. е. старения иммунной системы. Это способствует прогрессу таких разрушительных заболеваний, как атеросклероз, диабет и болезнь Альцгеймера. Это доказывает, что идентификация ранних биомаркеров иммунного старения позволит определять индивидуальный риск возникновения тяжелых возраст-ассоциированных заболеваний и внедрять новые стратегии лечения. Исследованиями перспектив определения таких маркеров занимаются во многих научных центрах, в том числе и в Исследовательском центре международной корпорации Unilever . В недавней статье сотрудников этого центра Wilson S и Mazzatti DJ "Настоящее и будущее изучения белковых биомаркеров старения иммунной системы " основная роль в исследованиях отводится протеомике. Это направление науки позволяет определять экспрессию белков, их взаимосвязи и функционирование. Некоторые методы протеомики, такие как масс-спектрометрия, использование антител с флюоресцентными красителями и мн. др. позволят определить биомаркеры состояния иммунной системы. Авторы считают, что применение различных подходов позволит определить механизмы возрастных нарушений регуляции иммунной системы.

Половые различия в иммунной системе в течение жизни

Теоретически, живые существа управляют своей иммунной системой в течение жизни так, чтобы максимизировать ее адекватность. Имеет место недостаток информации:
1) о том, как иммунная система функционирует в течение разных периодов жизни
2) о половых различиях в функционировании иммунной системы
3) об индивидуальных различиях иммунной системы
Этому посвящена работа "Половые различия в иммунной системе в течение жизни исследовательской группы из Department of Biological Sciences Simon Fraser University под руководством профессора Уильямса (Williams TD). Эта группа провела исследование иммунной системы зебровой амадины из семейства вьюрковых ткачиков. В юности, возраст-зависимые различия иммунного ответа зависят от пола, что не повторяется в другие периоды. У взрослых, особи женского пола демонстрируют небольшие отличия иммунного ответа при получении высокачественной диеты (HQ), но если во время кладки яиц они получали низкокачественную диету (LQ), то иммунный ответ и репродуктивная способность значительно снижались, что подтверждает случайный характер (опосредовано через ресурсы) влияния репродуктивной способности на иммунитет. Ученые пришли к выводу, что иммунная система зависит от возраста и влияния окружающей среды, изучение иммунной системы в один период жизни дает слабое представление о ее состоянии в другой период.

Из этого можно сделать вывод, что абсолютно необходимы исследования иммунной системы пожилых. А главное- переходить к подобным исследованиям человеческой иммунной системы. Это поможет в борьбе с возраст-ассоциированными заболеваниями и процессом старения.

Обсуждаются разработки различных животных моделей, например, мышей линии A2xneu-гибрид мышей FVB-Her-2/neu (которые толерантны к антигенам новообразований) и HLA-A2/Kb. У мышей A2xneu спонтанно генерируются опухоли, когда они достигают возраста 22 недель. Анализ ответа CD8+ Т-клеток (Т-киллеров) показал, что активность иммунного ответа у старых мышей значительно снижен по сравнению с молодыми. В статье обсуждаются и другие модели. Авторы считают, что Особенно важно когда эти поломки возникают в клетках врожденного иммунитета, тогда организм не в силах противостоять болезням. Главные "виновники" происходящего, по мнению ученых, продуцируемые эндогенно активные формы кислорода и азота. Для того чтобы определить как происходит старение, необходимо обсудить все факторы, вовлеченные в продукцию АФК и ответ на их действие. Эти факторы включают генетику, образ жизни, окружающую среду и пол. Понимание механизмов старения поможет в борьбе с ним.

В заключение

Старение иммунной системы ведет за собой возникновение целого каскада патологий. В определенный момент организм пожилого человека становится беззащитным перед агрессий окружающей среды и своих же измененных клеток. Все ученые сходятся в одном- старение иммунной системы позволяет возраст-ассоциированным заболеваниям возникнуть. Но старение иммунной системы не первично, что-то запускает этот процесс. Как говорилось выше, большинство ученых считает, что во всем виноваты АФК, в этом иммунологическая теория старения является частным случаем . Здесь много неясного. Поэтому необходимо:
1) Точно выяснить первопричину старения иммунной системы.
2) Выявить механизм старения иммунной системы. Как именно оно происходит?
3) Определить половые различия в старении иммунной системы и роль репродуктивной системы
4)
5) Разработать методы активации иммунной системы для борьбы с возраст-ассоциированными заболеваниями
6) Изучить все аспекты старения иммунной системы и их роли в возникновении различных патологий
7) Систематизировать исследования
8) Уделить больше внимания разработке средств для борьбы со старением иммунной системы
9) Разрабатывать новые экспериментальные модели и применять новейшие методы и мн.др.

Неспецифическая реактивность - это способность организма противостоять действию чужеродных агентов стереотипными механизмами, вырабатываемыми в процессе эволюции. Неспецифическая резистентность тесно связана с клеточными и гуморальными механизмами иммунного ответа и необходима для выработки полноценного иммунитета, поэтому правильнее говорить о едином механизме иммунной защиты, включающем стереотипные и специфические реакции. К неспецифическим защитным факторам относится комплемент, лизоцим, пропердин, интерфероны, b-лизины.
К неспецифическим защитным реакциям преимущественно клеточного характера относят воспаление и фагоцитоз: макрофаги и микрофаги (нейтральные гранулоциты).

Специфическая иммунная реактивность представляет собой сложно организованную совокупность клеточных и гуморальных факторов, которая в структурном отношении рассматривается как совокупность лимфоцитов, макрофагов и макрофагоподобных клеточных структур.
В иммунном ответе участвуют три типа клеток: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги.

Т-лимфоциты необходимы для запуска гуморальных реакций иммунитета. Т-лимфоциты (СДЗ+) имеют три субпопуляции: Т-хелперы (СД4+), Т-супрессоры (СД8+) и Т-киллеры (СД38+).

В-лимфоциты под влиянием антигенных стимулов превращаются в иммуноциты, плазмобласты и плазмоциты - основные клетки, синтезирующие антитела. Взаимодействие клеток в иммунном ответе определяется их трехклеточной кооперацией, которая в иммунном ответе диктует необходимость оценки иммунного статуса по количеству и функциональной активности этих клеток (Р.В. Петров).

Иммунограмма складывается из количества Т-лимфоцитов, иммунорегуляторных Т-хелперов и Т-супрессоров, клеток-эффекторов, Т-киллеров и числа В-лимфоцитов, определяемых при помощи моноклональных антител (СД). Функциональную активность Т-лимфоцитов оценивают в реакции властной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) с ФГА, а В-лимфоцитов - по уровням сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G. Функцию фагоцитов целесообразно определять по фагоцитарной активности нейтрофилов (макрофагов), т.к. тканевые макрофаги (например, альвеолярные) получить трудно, а перитониальные макрофаги, макрофаги печени и других органов исследуются лишь в экспериментах.

Определение фагоцитарной способности нейтрофилов наиболее целесообразно проводить с тест-культурой; это позволяет оценить поглотительную способность нейтрофилов по фагоцитарному индексу (ФИ) - проценту фагоцитирующих нейтрофилов и фагоцитарному числу (ФЧ) - числу микробов, поглощенных одним нейтрофилом, а также завершенность фагоцитарного процесса по коэффициенту завершенности фагоцитоза (КЗФ) - отношению числа живых микробов к погибшим.

В настоящее время доказано большое значение в иммуногенезе интерлейкинов (ИЛ), ключевых медиаторов иммунной системы. Они участвуют в негативной и позитивной регуляции иммунитета. Особое внимание в клинике уделяют противовоспалительному ИЛ-1 и иммунорегуляторному ИЛ-2, а также балансу их продукции.

Доказано, что ИЛ-1 является центральным медиатором иммунного ответа (М.П. Потапнев, С.А. Кеблинский). Основными продуцентами его служат макрофаги (C.N. Baxevanis и соавт., А.П. Андреева). ИЛ-1 активирует Т- и В-лимфоциты, под его влиянием проходит синтез ИЛ-2.

Считают, что противовоспалительный ИЛ-1 обладает антиинфекционным действием (С.Н. Буховская с соавт., М.П. Потапнев, W. Eztel и соавт., С. Prnitt, H. Teffzey, M. Welforn), а иммунорегуляторный ИЛ-2 - мощный стимулятор иммунитета (Э.А. Доценко, R.S. Kazmarski, О.Т. Миш, К.Т. Van Zee и соавт. и др.).

Нарушение баланса секреции ИЛ-1 и ИЛ-2 приводит к иммунодефицитному состоянию, называемому интерлейкинзависимым иммунодефицитом (ИЛ-ЗИД). Интерлейкиновый статус в клинике оценивают иммуноферментными методами или в РТ8Л.
В процессе старения возрастные изменения затрагивают основные структурные элементы иммунной системы: стволовые клетки, Т- и В-лимфоциты, макрофаги.

К главным причинам снижения иммунного ответа у пожилых людей относят количественный дефицит стволовых клеток, уменьшение интенсивности их миграции. Значительно снижается реактивность В-лимфоцитов и стимулирующее действие Т-зависимых антигенов, способность макрофагов выявлять малые дозы антигенов.

Наибольшие изменения происходят в Т-системе , при этом все исследователи сходятся во мнении, что в стареющем организме ослабляется иммунный ответ и наблюдается обратная зависимость между способностью к иммунному ответу и популяционной смертностью.

Преобладание гуморального звена над клеточным сопровождается нарушением «созревания» , задержкой его на фоне продукции антител типа IgM и отсутствием высокоаффинных антител, дает высокий спектр перекрестных реакций, в том числе и с собственными антигенами, обеспечивая возникновение аутоиммунных процессов.

Таким образом, нарушение иммунитета при старении характеризуется двумя основными чертами: снижением иммунного ответа на чужеродные антигены и расширением спектра и частоты аутоиммунных заболеваний.

Неспецифическая резистентность у лиц пожилого и старческого возраста характеризуется незначительными отклонениями от показателей средней возрастной группы. Это обусловлено, вероятно, тем, что клеточные и гуморальные механизмы неспецифической резистентности филогенетически более древние и стабильные факторы защиты, чем факторы специфической реактивности, что и обусловливает их высокую резистентность к процессу старения.

При различных проявлениях хирургической инфекции иммунная система подвергается с одной стороны стимулирующему воздействию инфекционных агентов, а с другой - иммунодефицитному влиянию стресс-гормонов на фоне возрастного иммунодефицита.
Иммунограмма хирургических больных с абдоминальной инфекцией характеризуется наибольшими повреждениями Т-клеточного звена.

Резко падает функциональная активность Т-лимфоцитов (Р8ТЛ), особенно у пациентов старшего возраста, в разной степени снижается число Т-лимфоцитов (СДЗ+), преимущественно Т-хелперов (СД4+). Что касается Т-супрессоров (СД8+), то содержание их может как увеличиваться, так и снижаться. Показатели ИРИ (Т-хелперы/Т-супрессоры) особенно низкие у больных с высоким содержанием Т-супрессоров при недостатке Т-хелперов. Но и у пациентов с низким содержанием Т-супрессоров ИРИ также снижен за счет уменьшения числа Т-хелперов.

Исследования интерлейкинового статуса хирургических больных с абдоминальной инфекцией показало усиление секреции противовоспалительного ИЛ-1 и экспрессии соответствующих рецепторов ИЛ-1 у пациентов среднего и пожилого возраста.

В-гуморальное звено иммунитета характеризуется другой динамикой. Содержание В-лимфоцитов снижается лишь у больных старческого возраста, у них не остается низким и уровень IgG даже в ответ на антигенную стимуляцию. Угнетение активности фагоцитоза (ФИ) также отмечается в пожилом и старческом возрасте, в то время как снижение ФЧ и КЗФ в той или степени отмечается у всех больных.

Принципы коррекции иммунодефицита при хирургических инфекциях у лиц пожилого и старческого возраста определяются рациональным использованием фармакологических иммунокорригирующих препаратов, которые разделяются на естественные медиаторы иммунной системы и синтетические иммунотропные средства.

Наибольшее распространение получили гормоны тимуса : тимоген и тактивин, синтетический дипептид тимоген, миелопептиды, интерфероны, лизицим, полиоксидоний (применяется как иммуномодулятор-детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель фармакологически активных соединений), галавит (синтетический иммуномодулятор регулирует синтез цитокинов, повышает поглотительную и переваривающую способность В-лимфоцитов), ли копил (синтетический препарат природного происхождения, стимулирует фагоцитарные реакции нейтрофилов - макрофагов, повышает функциональную активность и число Т-лимфоцитов, в основном за счет Т-хелперов).